LOXO-101 1223403-58-4
Antecedents
IC50: rang nanomolar baix per a la inhibició de tots els membres de la família TRK
LOXO-101 és un inhibidor de les receptores quinases de la tropomiosina (TRK).
La família TRK de receptors de neurotrofines i els seus lligands de neurotrofina regulen el creixement, la diferenciació i la supervivència de les neurones.
In vitro: en un estudi anterior, LOXO-101 es va avaluar per a la inhibició de l’enzim quinasa fora de la diana contra un panell de quinases no TRK a una concentració de 1.000 nM i concentracions d’ATP al voltant del Km. Els resultats van mostrar que LOXO-101 tenia una inhibició superior al 50% només per a una quinasa que no fos TRK, que era TNK2 amb IC50 de 576 nM. A més, no hi va haver inhibició HERG rellevant ni observació QT perllongada [1].
In vivo: un estudi amb animals va trobar que LOXO-101 va ser capaç d’inhibir el creixement tumoral in vivo. Els ratolins nus atimics injectats amb cèl·lules KM12 es van tractar oralment amb LOXO-101 diàriament durant 2 setmanes i es va observar una inhibició del tumor dependent de la dosi, cosa que indica la capacitat de LOXO-101 per inhibir el creixement del tumor in vivo [1].
Assaig clínic: El 2014 es va dur a terme un estudi multicèntric d’escalada de dosi de fase I en pacients amb tumors sòlids avançats (ClinicalTrials.gov núm. NCT02122913) per avaluar la seguretat i la PK de LOXO-101. Els pacients se'ls administra una o dues vegades al dia durant 28 dies de dosificació contínua en cohorts en augment. Les dades preliminars de PK i seguretat indiquen que els nivells de plasma lliure de LOXO-101 es troben en concentracions biològicament rellevants per inhibir els oncogens TRK. En aquest estudi, el primer i únic pacient va mostrar la fusió de TRK i la ràpida regressió clínica del tumor observada amb el tractament de LOXO-101 [1].
Referència:
[1] Doebele RC et al. Una fusió NTRK oncogènica en un pacient amb sarcoma de teixits tous amb resposta a l’inhibidor de la quinasa relacionat amb la tropomiosina LOXO-101. Cancer Discov.2015 d'octubre; 5 (10): 1049-57.
Descripció
Larotrectinib (LOXO-101) és un inhibidor selectiu oral i competitiu de l’ATP dels receptors de la família de la quinasa relacionada amb la tropomiosina (TRK), amb concentracions inhibidores nanomolars baixes del 50% contra les tres isoformes (TRKA, B i C).
Assaig clínic
Número NCT | Patrocinador | Condició | Data d'inici |
Fase |
NCT03025360 | Bayer | Tumors amb NTRK Fusion |
|
|
NCT02637687 | Bayer | Tumors sòlids amb NTRK Fusion | 16 de desembre de 2015 |
Fase 1 | Fase 2 |
NCT02122913 | Bayer | Tumors sòlids amb NTRK Fusion | 4 de maig de 2014 |
Fase 1 |
NCT03213704 | Institut Nacional del Càncer (NCI) | Neoplàsia sòlida maligna avançada | Ependimoma recurrent | Sarcoma Ewing recurrent + Tumor neuroectodèrmic primitiu perifèric | Glioma recurrent | Hepatoblastoma recurrent | Histiocitosi de cèl·lules de Langerhans recurrent | Tumor de cèl·lules germinals malignes recurrent | Glioma maligne recurrent | Neoplasmoma recurrent de recurrent | Limfoma no Hodgkin | Osteosarcoma recurrent | Tumor rabdoide recurrent | Rabdomiosarcoma recurrent | Sarcoma de teixit tou recurrent | Ependimoma refractari | Sarcoma Ewing refractari + Tumor neuroectodèrmic primitiu perifèric | Glioma refractari | Hepatoblastoma refractari | Hepatoblastoma refractari | Glioma maligne | Neoplàsia sòlid maligne refractari | Neuroblastoma refractari | Limfoma refractari no Hodgkin | Osteosarcoma refractari | Neoplasma del sistema nerviós central primari refractari | Tumor rabdoïdic refractari | Rabdomiosarcoma refractari | Tumor de Wilms | 24 de juliol de 2017 |
Fase 2 |
NCT02465060 | Institut Nacional del Càncer (NCI) | Neoplàsia sòlida maligna avançada | Carcinoma de bufeta | Carcinoma de mama | Carcinoma de coll uterí | Carcinoma de còlon | Carcinoma colorectal | Carcinoma endometrial | Carcinoma esofàgic | Carcinoma gàstric | Glioma | Carcinoma de cap i coll | Carcinoma de ronyó | Carcinoma de fetge i intrahepàtic | | Neoplasma uterí maligne | Melanoma | Carcinoma ovàric | Carcinoma pancreàtic | Mieloma de cèl·lules plasmàtiques | Carcinoma de pròstata | Carcinoma rectal | Carcinoma de la bufeta recurrent | Carcinoma de mama recurrent | Carcinoma de coll uterí recurrent | Carcinoma de còlon recurrent | Carcinoma recurrent del carcinoma | | Glioma recurrent | Carcinoma recurrent del cap i el coll | Carcinoma hepàtic recurrent | Carcinoma pulmonar recurrent | Limfoma recurrent | Neoplàsia sòlid maligne recurrent | Melanoma recurrent | Carcinoma ovarià recurrent | Carcinoma pancreàtic recurrent | Mieloma recurrent de cèl·lules plasmàtiques | Carcinoma recurrent de pròstata | Carcinoma rectal recurrent | Carcinoma cutani recurrent | Glàndula tiroide recurrent Carcinoma | Càncer de corpus uterí recurrent | Limfoma refractari | Neoplàsia sòlid maligne refractari | Mieloma de cèl·lules plasmàtiques refractàries | Carcinoma de la pell | Carcinoma de la glàndula tiroide | Càncer de corpus uterí | 12 d’agost de 2015 |
Fase 2 |
NCT03834961 | Grup Oncològic Infantil | Institut Nacional del Càncer (NCI) | Neoplàsia del sistema nerviós central | Fibrosarcoma infantil | Leucèmia aguda recurrent | Leucèmia aguda refractària | Neoplàsia sòlida | 18 de setembre de 2019 |
Fase 2 |
NCT04142437 | Bayer | Tumor sòlid localment avançat o metastàtic que conté una fusió gènica NTRK | 3 d'abril de 2020 |
|
NCT03155620 | Institut Nacional del Càncer (NCI) | Neoplàsia sòlida maligna avançada | Linfoma no Hodgkin de la fase III de Ann Arbor | Linfoma no Hodgkin de la fase IV de Arbor | Sarcoma histiocític | Xantogranuloma juvenil | Histiocitosi cel·lular de Langerhans | Glioma maligne | Rabdomiosarcoma recurrent | Hepatoblastoma recurrent | Histiocitosi de cèl·lules de Langerhans recurrent | Tumor de cèl·lules germinals malignes recurrent | Neoplàsia sòlida maligna recurrent | Medulloblastoma recurrent | Neuroblastoma recurrent | Limfoma no Hodgkin recurrent | Osteosarcoma recurrent | Tumor central neuroectodèrmic recurrent perifèric recurrent Tumor neuroplasia recurrent | | Sarcoma de teixits tous recurrents | Sarcoma Ewing refractari | Glioma refractari | Hepatoblastoma refractari | Histiocitosi de cèl·lules de Langerhans refractàries | Tumor de cèl·lules germinals malignes refractàries | Neoplasma sòlid maligne refractari | Neuroblastoma refractari refractari | ctory Tumor neuroectodèrmic primitiu perifèric | Neoplàsia del sistema nerviós central primari refractari | Tumor rabdoide refractari | Rabdomiosarcoma refractari | Tumor rabdoide | Osteosarcoma de fase III AJCC v7 | Sarcoma de teixit suau AJCC v7 | Stage IV Acomp. | Osteosarcoma en fase IVA AJCC v7 | Osteosarcoma en fase IVA AJCC v7 | Tumor de Wilms | 24 de juliol de 2017 |
Fase 2 |
Estructura química
Proposta 18 Projectes d'avaluació de coherència de qualitat aprovats 4, i 6 els projectes estan en fase d’aprovació.
El sistema internacional avançat de gestió de la qualitat ha establert sòlides bases per a les vendes.
La supervisió de la qualitat transcorre durant tot el cicle de vida del producte per garantir la qualitat i l’efecte terapèutic.
L'equip professional d'Afers Regulatoris dóna suport a les exigències de qualitat durant la sol·licitud i el registre.