Descripció

Niraparib (MK-4827) és un inhibidor de PARP1 i PARP2 molt potent i biodisponible per via oral amb IC50 de 3,8 i 2,1 nM, respectivament. Niraparib provoca la inhibició de la reparació del dany de l'ADN, activa l'apoptosi i mostra activitat antitumoral.

In vitro

Niraparib (MK-4827) inhibeix l'activitat PARP amb EC50 = 4 nM i EC90 = 45 nM en un assaig de cèl·lules senceres. MK-4827 inhibeix la proliferació de cèl·lules canceroses amb BRCA-1 mutant i BRCA-2 amb CC50 en el rang 10-100 nM. MK-4827 mostra una excel·lent inhibició de PARP 1 i 2 amb IC50 = 3, 8 i 2, 1 nM, respectivament, i en un assaig de cèl·lules senceres [1]. Per validar que Niraparib (MK-4827) inhibeix PARP en aquestes línies cel·lulars, les cèl·lules A549 i H1299 es tracten amb 1μM MK-4827 durant diversos temps i es va mesurar l'activitat enzimàtica PARP mitjançant un assaig quimioluminiscent. Els resultats mostren que Niraparib (MK-4827) inhibeix la PARP en 15 minuts després del tractament, arribant al voltant del 85% d'inhibició a les cèl·lules A549 a 1 h i al voltant del 55% d'inhibició a 1 h per a les cèl·lules H1299.

Niraparib (MK-4827) és ben tolerat i demostra eficàcia com a agent únic en un model de xenograft de càncer amb deficiència de BRCA-1. Niraparib (MK-4827) és ben tolerat in vivo i demostra eficàcia com a agent únic en un model de xenograft de càncer amb deficiència de BRCA-1. Niraparib (MK-4827) es caracteritza per una farmacocinètica acceptable en rates amb una depuració plasmàtica de 28 (ml/min)/kg, volum de distribució molt elevat (Vd)._ss= 6,9 L/kg), vida mitjana terminal llarga (t_1/2= 3,4 h), i una excel·lent biodisponibilitat, F = 65%^[1]. Niraparib (MK-4827) millora la resposta a la radiació del tumor Calu-6 mutant p53 en ambdós casos, sent la dosi única diària de 50 mg/kg més efectiva que 25 mg/kg administrada dues vegades al dia.^].

Emmagatzematge

Estructura química