Descripció

La lenalidomida (CC-5013) és un derivat de la talidomida i un immunomodulador actiu per via oral. La lenalidomida (CC-5013) és un lligand de la ubiquitina E3 lligasa cereblon (CRBN) i provoca la ubiquitinació selectiva i la degradació de dos factors de transcripció limfoides, IKZF1 i IKZF3, per la ubiquitina lligasa CRBN-CRL4. La lenalidomida (CC-5013) inhibeix específicament el creixement de limfomes madurs de cèl·lules B, inclòs el mieloma múltiple, i indueix l'alliberament d'IL-2 de les cèl·lules T.

Fons

La lenalidomida (també coneguda com CC-5013), un derivat oral de la talidomida, és un agent antineoplàstic que presenta activitat antitumoral a través de diversos mecanismes, com ara l'activació del sistema immunitari, la inhibició de l'angiogènesi i els efectes antineoplàstics directes. S'ha estudiat àmpliament per al tractament del mieloma múltiple i la síndrome mielodisplàstica, així com els trastorns limfoproliferatius, com ara la leucèmia limfocítica crònica (LLC) i el limfoma no Hodgkin. Segons estudis recents, la lnalidomida promou i restaura la funció del sistema immunitari en pacients amb LLC induint una sobreexpressió de molècules coestimuladores en limfòcits leucèmics per restaurar la immunitat humoral i la producció d'immunoglobulines, així com millorar la capacitat de les cèl·lules T i les cèl·lules leucèmiques per formar sinapsis amb T. limfòcits.

Referència

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia i Segundo Gonzalez. Lenalidomida i leucèmia limfocítica crònica. BioMed Research International 2013.

In vitro

La lenalidomida és potent per estimular la proliferació de cèl·lules T i IFN-γ i producció d'IL-2. S'ha demostrat que la lenalidomida inhibeix la producció de citocines proinflamatòries TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 i augmenten la producció de citocina antiinflamatòria IL-10 a partir de PBMC humans. La lenalidomida regula a la baixa la producció d'IL-6 directament i també mitjançant la inhibició de les cèl·lules de mieloma múltiple (MM) i la interacció de les cèl·lules estromals de la medul·la òssia (BMSC), que augmenta l'apoptosi de les cèl·lules de mieloma [2]. S'observa una interacció depenent de la dosi amb el complex CRBN-DDB1 amb talidomida, lenalidomida i pomalidomida, amb valors d'IC50 de ~30μM, ~3μM i ~3μM, respectivament, Aquestes cèl·lules d'expressió CRBN reduïdes (U266-CRBN60 i U266-CRBN75) responen menys que les cèl·lules parentals als efectes antiproliferatius de la lenalidomida en un rang de dosi-resposta de 0,01 a 10.μM[3]. La lenalidomida, un anàleg de talidomida, funciona com a cola molecular entre el cervell humà E3 ubiquitin ligasa i CKI.α S'ha demostrat que indueix la ubiqüitinació i la degradació d'aquesta cinasa, de manera que presumiblement mata les cèl·lules leucèmiques mitjançant l'activació de p53.

La toxicitat de la lenalidomida dosifica fins a 15, 22,5 i 45 mg/kg per vies d'administració IV, IP i PO. Limitades per la solubilitat en el nostre vehicle de dosificació de PBS, aquestes dosis màximes assolibles de lenalidomida són ben tolerades amb l'excepció d'una mort de ratolí (de quatre dosis totals) a la dosi IV de 15 mg/kg. En particular, no s'observen altres toxicitats a l'estudi a dosis IV de 15 mg/kg (n=3) o 10 mg/kg (n=45) o a qualsevol altre nivell de dosi a través de les vies IV, IP i PO.

Emmagatzematge

Estructura química

Dades biològiques relacionades

Dades biològiques relacionades