La drogatalidomidava ser recordat a la dècada de 1960 perquè provocava defectes devastadors en els nounats, però al mateix temps es va utilitzar àmpliament per tractar l'esclerosi múltiple i altres càncers de sang, i pot, amb els seus parents químics, afavorir la destrucció cel·lular de dues proteïnes específiques que són membres de una família de proteïnes convencionals "sense fàrmacs" (factors de transcripció) que tenen un patró molecular específic, el motiu del dit de zinc C2H2.

En un estudi recent publicat a la revista internacional Science, científics del MIT Boulder Institute i d'altres institucions van trobar que la talidomida i els fàrmacs relacionats poden proporcionar un punt de partida perquè els investigadors desenvolupin un nou tipus de compost anticancerígen que s'espera que s'orienti a aproximadament 800 persones. factors de transcripció que comparteixen el mateix motiu. Els factors de transcripció s'uneixen a l'ADN i coordinen l'expressió de múltiples gens, que sovint són específics de determinats tipus de cèl·lules o teixits; aquestes proteïnes s'associen a molts càncers quan surten malament, però els investigadors han descobert que pot ser difícil orientar-les per al desenvolupament de fàrmacs perquè els factors de transcripció sovint perden els llocs on les molècules de fàrmacs entren en contacte directe amb ells.

La talidomida i els seus parents químics, la pomalidomida i la lenalidomida poden atacar indirectament els seus objectius incorporant una proteïna anomenada cereblon, dos factors de transcripció que posseeixen C2H2 ZF: IKZF1 i IKZF3. Cereblon és una molècula específica anomenada E3 ubiquitin ligasa i pot etiquetar proteïnes específiques per a la seva degradació pel sistema circulatori cel·lular. En absència de talidomida i els seus parents, cereblon ignora IKZF1 i IKZF3; en la seva presència, afavoreix el reconeixement d'aquests factors de transcripció i el seu etiquetatge per al seu processament.

Un nou paper peraixòantigadroga

El genoma humà és capaç de codificar aproximadament 800 factors de transcripció, com ara IKZF1 i IKZF3, que són capaços de tolerar determinades mutacions en el motiu C2H2 ZF; identificar factors específics que poden ajudar en el desenvolupament de fàrmacs pot ajudar els investigadors a descobrir si altres factors de transcripció similars són susceptibles a fàrmacs semblants a la talidomida. Si hi hagués algun fàrmac semblant a la talidomida, els investigadors podrien determinar les propietats precises de C2H2 ZF observades per la proteïna cereblon, que després va examinar la capacitat detalidomida, pomalidomida i lenalidomida per induir la degradació de 6.572 variants específiques del motiu C2H2 ZF en models cel·lulars. Finalment, els investigadors van identificar sis proteïnes que contenien C2H2 ZF que es tornarien sensibles a aquests fàrmacs, quatre de les quals no es consideraven anteriorment com a diana de la talidomida i els seus parents.

Després, els investigadors van realitzar una caracterització funcional i estructural d'IKZF1 i IKZF3 per entendre millor els mecanismes d'interacció entre els factors de transcripció, el cereblon i la seva talidomida. A més, també van executar 4.661 models informàtics mutacionals per veure si es podria predir que altres factors de transcripció s'acoblaran amb cereblon en presència del fàrmac. Els investigadors van indicar que els fàrmacs semblants a la talidomida modificats adequadament haurien d'induir el cereblon a etiquetar isoformes específiques del factor de transcripció C2H2 ZF per reutilitzar-lo.